Pestizidexposition und die Mikrobiota

The ISME Journal Band 17, Seiten 1153–1166 (2023)Diesen Artikel zitieren

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Die Darmmikrobiota existiert in einem dynamischen Ökosystem, das von verschiedenen Faktoren geprägt wird, zu denen auch die Exposition gegenüber Xenobiotika wie Pestiziden gehört. Es wird allgemein davon ausgegangen, dass die Darmmikrobiota eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gesundheit des Wirts spielt und einen großen Einfluss auf das Gehirn und das Verhalten hat. Angesichts des weit verbreiteten Einsatzes von Pestiziden in der modernen Landwirtschaft ist es wichtig, die langfristigen Nebenwirkungen dieser xenobiotischen Belastungen auf die Zusammensetzung und Funktion der Darmmikrobiota zu bewerten. Tatsächlich haben Expositionsstudien an Tiermodellen gezeigt, dass Pestizide negative Auswirkungen auf die Darmmikrobiota, Physiologie und Gesundheit des Wirts haben können. Gleichzeitig gibt es immer mehr Fachliteratur, die zeigt, dass die Auswirkungen der Pestizidexposition auf die Manifestation von Verhaltensstörungen beim Wirt ausgedehnt werden können. Angesichts der zunehmenden Wertschätzung der Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse untersuchen wir in dieser Übersicht, ob pestizidbedingte Veränderungen in den Zusammensetzungsprofilen und -funktionen der Darmmikrobiota diese Verhaltensänderungen vorantreiben könnten. Derzeit erschwert die Vielfalt der Pestizidtypen, der Expositionsdosis und der Variationen in den Versuchsplänen einen direkten Vergleich der vorgelegten Studien. Obwohl viele Erkenntnisse präsentiert wurden, ist der mechanistische Zusammenhang zwischen der Darmmikrobiota und Verhaltensänderungen noch unzureichend erforscht. Zukünftige Experimente sollten sich daher auf kausale Mechanismen konzentrieren, um die Darmmikrobiota als Vermittler der beim Wirt nach Pestizidexposition beobachteten Verhaltensstörungen zu untersuchen.

Die vielfältigen Konsortien von Mikroorganismen, die im Darm leben und als Darmmikrobiota bekannt sind, sind für den Stoffwechsel des Wirts, die Darmhomöostase sowie die Gesundheit und das Verhalten des Gehirns von grundlegender Bedeutung [1,2,3,4]. Das Darmmikrobiom ist ein dynamisches Ökosystem, in dem komplexe Beziehungen und Empfindlichkeiten bestehen, die letztendlich über die allgemeine Gesundheit des Wirts entscheiden [5, 6]. Wie jedes Ökosystem wird auch die Darmmikrobiota von zahlreichen Faktoren geprägt, nämlich der Genetik des Wirts, der Ernährung, der Medikamentenexposition, der Physiologie und der Umwelt. Insbesondere Umweltstörungen, denen die Darmmikrobiota ausgesetzt ist, sind wichtig für die Gestaltung der Gemeinschaftsstruktur und der funktionellen Ergebnisse. Daher ist es wichtig, die Auswirkungen bestimmter Chemikalien wie Pestizide und anderer Umweltschadstoffe zu verstehen, die als Xenobiotika auf den menschlichen Körper gelten (dh chemische Substanzen, die für das tierische Leben fremd sind) [7, 8].

Die gegenseitige Beziehung zwischen dem Gehirn und der Darmmikrobiota ist für die Aufrechterhaltung eines gesunden Geisteszustands des Wirts, einschließlich der Gehirnfunktion, von entscheidender Bedeutung [1, 4, 9]. Tatsächlich kommunizieren die Darmmikrobiota und das Zentralnervensystem (ZNS) bidirektional über die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse [1]. Von den 11 klassifizierten Phyla werden die menschlichen Darmmikrobiota von vier Phyla dominiert: Actinomycetota (früher bekannt als Actinobacteria), Bacteroidota (früher bekannt als Bacteroidetes), Bacillota (früher bekannt als Firmicutes) und Pseudomonadota (früher bekannt als Proteobacteria) [10, 11]. Die Zusammensetzung und Vielfalt der Darmmikrobiota beeinflusst ihre verschiedenen funktionellen Ergebnisse wie Stoffwechsel, Barriereintegrität und trophische Funktionen [12]. Als wichtigste aktive Kommunikationswege zwischen Darm und Gehirn werden mehrere Wege vorgeschlagen, darunter das neuroendokrine System, der Vagusnerv und die Wege der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA). Während einige Xenobiotika den Wirt direkt beeinflussen können, indem sie die Chemikalie(n) deaktivieren/aktivieren, können andere den Wirt über indirekte Wege beeinflussen. Beispielsweise können im Darm mikrobiell produzierte Neuromodulatoren wie kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) und Neurotransmitter (z. B. Serotonin, Gamma-Aminobuttersäure (GABA)) die Signale an das Gehirn verändern, indem sie die Kommunikation über das Darmnervensystem stören System [7]. Ein weiterer wichtiger Faktor für diesen Crosstalk ist das Immunsystem, das eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der Integrität der Darmbarriere spielt [1].

Angesichts der Tatsache, dass Xenobiotika die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse beeinflussen können [7], ist es an der Zeit, darüber nachzudenken, dass die Wirkungsweise einiger Pestizide die Störung dieser Kommunikation durch Veränderung der Lebensfähigkeit oder Funktion der Mikroben umfasst. Tatsächlich hat sich gezeigt, dass die Exposition gegenüber Pestiziden die Zusammensetzung der Darmmikrobiota stört [13, 14] und gleichzeitig negative Auswirkungen auf kognitive Prozesse beim Menschen hat [15, 16]. Es muss jedoch noch geklärt werden, ob Veränderungen in der Zusammensetzung und Funktion der Darmmikrobiota aufgrund von Wechselwirkungen zwischen Mikroben und Pestiziden der treibende Faktor für die negativen Verhaltensänderungen sind. Daher bewerten wir in dieser Übersicht die neuen Erkenntnisse, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen Pestizidexposition und Verhaltensänderungen über die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse besteht. Wir schlagen die Darm-Hirn-Achse als potenziellen Weg zum besseren Verständnis der Gesamtauswirkungen von Pestiziden auf die Darm- und Gehirngesundheit vor.

Herbizide, Insektizide und Fungizide sind die drei Hauptklassen von Pestiziden, die am häufigsten in der Landwirtschaft und im Haushalt eingesetzt werden und zu den größten Belastungen für Mensch und Umwelt führen. Jede Gruppe kann auf vielfältige Weise kategorisiert werden, z. B. nach Zielorganismus(en), Toxizität, chemischer Zusammensetzung, Eintrittsart und Wirkungsweise (Tabelle 1) [17, 18]. Kommerzielle Formulierungen bestehen aus Wirkstoffen und inerten Inhaltsstoffen wie Emulgatoren, Lösungsmitteln und Duftstoffen. Allerdings erschweren Unterschiede in diesen Formulierungen sowie in der chemischen Struktur unsere Fähigkeit, die Auswirkungen auf die Tierphysiologie und das mikrobielle Ökosystem des Darms genau und konsistent zu messen. Beispielsweise wurden unterschiedliche Auswirkungen auf die Darmmikrobiota bei Tieren mit dem Herbizid Glyphosat allein, im kommerziellen Produkt Roundup (Bayer) und seinem Metaboliten Aminomethylphosphonsäure (AMPA) aufgezeichnet (Ergänzungstabelle 1) [19,20,21] . Zusätzliche Faktoren wie Dosierung, Verabreichungsdauer und Wirtsprofil (z. B. Alter, Geschlecht und Expositionsgeschichte) können ebenfalls die unterschiedlichen Auswirkungen auf das Darmmikrobiota-Profil erklären [22]. Dennoch gibt es zahlreiche Hinweise darauf, dass in der Nahrung, im Wasser und in der Umwelt (z. B. der Luft) vorhandene Pestizide eine Rolle bei der Gestaltung der Darmmikrobiota spielen und möglicherweise mit dem Verhalten zusammenhängen.

Die Auswirkungen von Pestiziden auf die Darmmikrobiota werden erst jetzt geklärt, wenn man bedenkt, dass viele weit verbreitete chemische Pestizide bis vor Kurzem als sicher für häusliche und landwirtschaftliche Anwendungen galten. Der umfangreiche, abhängige Einsatz von Pestiziden hat zu sehr hohen Konzentrationen geführt, die weit über die beabsichtigten Zielwerte in unserem Boden und Wasser hinausgehen (Abb. 1). Beispielsweise ergab eine groß angelegte Studie, in der mehr als 300 landwirtschaftliche Mutterbodenproben aus der gesamten Europäischen Union untersucht wurden, dass 80 % der getesteten Böden Pestizidrückstände enthielten [23]. Bemerkenswerterweise wurden auch Rückstände zahlreicher Pestizidmischungen, zu denen Glyphosat und seine Metaboliten gehören, in Gemüse und Obst nachgewiesen [24, 25]. Diese Restchemikalien können durch Einatmen, Verschlucken oder Hautabsorption in den Körper gelangen, was das Risiko für den Wirt erheblich erhöht [26].

Die Rückstände von Pestiziden in der Umwelt (Luft, Boden, Wasser und Nahrung) können in den Körper des Wirts gelangen und zu einer gestörten Kommunikation zwischen Darm und Gehirn führen. Während die Mechanismen noch nicht aufgeklärt sind, umfassen einige der möglichen Wege allein oder in Kombination direkte Auswirkungen auf den mikrobiellen Stoffwechsel, indirekte Auswirkungen von Pestiziden auf mikrobielle Gemeinschaften im Darm und indirekte Auswirkungen auf die Wechselwirkungen zwischen Wirt und Mikrobe, was die Ursache sein könnte gestörte Kommunikation, erkennbar an Verhaltensstörungen. Die in dieser Abbildung verwendeten Symbole wurden von adriansyah, Flat Icons, Freepik und Kalashnyk auf https://www.flaticon.com/ entworfen und die chemische Struktur wurde mit BIOVIA, Dassault Systèmes, BIOVIA Draw 2022, San Diego: Dassault Systèmes, gezeichnet. 2023.

Praktischerweise ist der Körper mit Mechanismen zur Verstoffwechselung von Xenobiotika ausgestattet. Beispielsweise wird die Biotransformation von Pestiziden durch die Mikrobiota seit langem untersucht [27, 28]. Die Fähigkeit der Mikrobiota, Pestizide abzubauen und/oder zu entgiften, wirkt sich direkt auf ihre Bioverfügbarkeit in der Umwelt und beim exponierten Individuum aus. Wenn es jedoch um Erkenntnisse über die Auswirkungen der Darmmikrobiota auf die Bioverfügbarkeit von Pestiziden geht, gibt es Hinweise darauf, dass die Darmmikrobiota eine Rolle bei der Freisetzung und dem Stoffwechsel von Pestiziden spielt, auch wenn das Thema noch wenig erforscht ist [29]. Darüber hinaus ist die Leber das Hauptorgan für den xenobiotischen Metabolismus bei Wirbeltieren, bei dem Enzyme wie Cytochrom P450 zum Einsatz kommen [30]. Allerdings kann die Darmmikrobiota immer noch direkt vielen aufgenommenen Xenobiotika ausgesetzt sein, bevor und nachdem sie die Leber erreichen, was je nach Status der biologischen Verfügbarkeit unerwünschte gesundheitliche Folgen haben kann [31]. Diese Xenobiotika könnten dann eine Vielzahl direkter Wirkungen (z. B. Veränderungen der mikrobiellen Struktur und Funktion) und indirekter Wirkungen (veränderte mikrobielle Darmmetaboliten, die die Expression und Funktion wichtiger Darm- und Leberenzyme verändern) hervorrufen (7, 32). Daher können durch die Darmmikrobiota vermittelte Auswirkungen der Exposition gegenüber Pestiziden ein übersehener Weg sein, der sich auf die Gesundheit und das Verhalten des Wirts auswirkt [7, 14].

Generell lassen sich die Prinzipien, die den postulierten Mechanismen zugrunde liegen, in drei große Kategorien einteilen (Abb. 1). Der erste betrifft die direkten Auswirkungen von Pestiziden auf den mikrobiellen Stoffwechsel/die Physiologie. Offensichtlich können Pestizide direkte toxische Auswirkungen auf mikrobielle Gemeinschaften haben, wie z. B. die Hemmung mikrobiell produzierter Verbindungen (z. B. Glyphosat-vermittelte Hemmaktivität des EPSPS-Enzyms im Shikimat-Weg [33]) und die Hemmung der Membransynthese (z. B. Triazin-vermittelte Zellmembranstörung bei der Photosynthese). Mikroorganismen, Conazole vermittelten eine Störung der Ergosterolsynthese in der Zellmembran von Pilzen [34]). Diese Störung dieser gegenseitigen Beziehung zwischen Mikroben und Wirt durch Veränderungen in den mikrobiell produzierten Verbindungen stört die Biosynthesewege für Vitamine und aromatische Aminosäuren im ernährungsbasierten Mutualismus, der für die Gesundheit des Wirts von entscheidender Bedeutung ist (35). Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die antimikrobielle Resistenz, die aus einer längeren Pestizidexposition resultieren könnte. Tatsächlich kann die Persistenz von Pestiziden in der Umwelt dazu führen, dass pestizidabbauende Darmmikrobiota ihre antimikrobiellen Resistenzeigenschaften verstärken und so eine Toleranz dagegen aufbauen [36]. Ein Großteil dieses Verständnisses wurde jedoch durch Studien zu Umweltsystemen wie Wasser und Boden vorangetrieben, wobei Informationen über Darmmikrobiota-Gemeinschaften vergleichsweise fehlen.

Der zweite Weg für die mechanistische Erklärung sind indirekte Auswirkungen von Pestiziden auf das mikrobielle Ökosystem des Darms. Tatsächlich können Pestizide die physikalischen und biochemischen Eigenschaften der Darmumgebung verändern, was einige mikrobielle Arten unterdrücken und gleichzeitig das Wachstum und Überleben anderer, beispielsweise opportunistischer Krankheitserreger bei Bienen, stimulieren kann [37]. Das Ungleichgewicht der Darmmikrobiota-Gemeinschaftsstruktur aufgrund individueller oder gemeinschaftlicher Veränderungen kann zu unregelmäßiger Darmmotilität oder Störungen der Darm-/Hirnschranke führen, die entscheidende Faktoren für eine gesunde Darmumgebung sind [38, 39].

Die dritte Kategorie sind indirekte Auswirkungen auf die Ergebnisse von Wirt-Mikroben-Interaktionen. Ein wichtiger Aspekt hierbei sind die Auswirkungen von Pestiziden auf die Barrierefunktion des Wirts. Tatsächlich ist der Magen-Darm-Trakt eine grundlegende physikalische und biologische Barriere und ein Hauptort der Exposition gegenüber toxischen Stoffen wie Pestiziden, wobei die Darmmikrobiota für die Entwicklung, Reifung und Regulierung des Magen-Darm-Trakts verantwortlich ist [40]. Die Blut-Hirn-Schranke, die die Innenflächen der Blutgefäße im Gehirn schützt und auskleidet, ist auch anfällig für die einmalige oder wiederholte Exposition gegenüber bestimmten Pestiziden [41]. Ob dies hauptsächlich durch Veränderungen in der Struktur und Funktion der Darmmikrobiota verursacht wird, muss noch geklärt werden. Zu den weiteren indirekten Auswirkungen auf die Wirt-Mikroben-Interaktionen zählen Störungen der endokrinen Funktion. Tatsächlich wurden auch chlororganische Pestizide mit endokrinschädigender Wirkung mit Veränderungen der Darmmikrobiota in Verbindung gebracht [42].

Ziel dieser Übersicht ist es, zunächst die derzeit bekannten Auswirkungen gängiger Pestizide auf das Verhalten und die Darmmikrobiota in verschiedenen Tiermodellen zusammenzufassen. Als nächstes werden wir die aktuelle Forschung und zukünftige Wege zur Identifizierung von Ursachen und Mechanismen diskutieren, die den negativen Auswirkungen der Pestizidexposition zugrunde liegen, aus der Perspektive der Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse.

Verhaltensmessungen in Tierversuchen gehören zu den wenig genutzten Ergebnismaßen bei der Beurteilung der Auswirkungen von Pestiziden, insbesondere wenn die Auswirkungen auf die Darmmikrobiota berücksichtigt werden (Ergänzungstabellen 1-3). Trotz der begrenzten Anzahl durchgeführter Studien wurde gezeigt, dass die Exposition gegenüber Pestiziden Auswirkungen auf das Verhalten des Wirts wie Angstzustände [43], Gedächtnis [44] und soziale Interaktion [45] hat (Abb. 2). Die Mechanismen, die diesen pestizidbedingten Verhaltensänderungen zugrunde liegen, müssen noch abschließend überprüft werden, obwohl eine Reihe von Zielen evaluiert wurden. Es muss noch vollständig geklärt werden, ob diese Veränderungen auf physiologische, chemische, genetische, eine Kombination dieser und/oder andere Gründe zurückzuführen sind. Eine interessante Frage für Mikrobiologen lautet daher: Können Veränderungen in der Struktur und Funktion der Darmbakterien diese nachteiligen Auswirkungen auf das Wirtsverhalten hervorrufen? Veränderungen in der Entwicklung und Funktion des Gehirns sind plausible Folgen einer gestörten Signalübertragung entlang der Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse, wenn man die möglichen Kommunikationsveränderungen berücksichtigt, die durch Veränderungen in der Zusammensetzung und Funktion der Darmmikrobiota verursacht werden. Es wurde zuvor vorgeschlagen, dass mikrobielle Veränderungen im Darm Verhaltensstörungen beim Wirt durch verschiedene Mechanismen hervorrufen können, einschließlich Störungen endokriner (z. B. HPA-Achse), neuronaler und Immunpfade [46]. Auch wenn es hypothetisch ist, lohnt es sich zu untersuchen, ob die Aktivierung der HPA-Achse durch Pestizide das Immunsystem auslösen und zu einer Veränderung der mikrobiellen Vielfalt führen kann, die sich wahrscheinlich nachteilig auf die Darmfunktion auswirken würde. Diese Veränderung der Zusammensetzung und Struktur der Darmmikroben könnte zu einer veränderten Produktion verschiedener Stoffwechselnebenprodukte führen, die wiederum sowohl das enterische Nervensystem als auch die vagalen afferenten Nerven stimulieren und zu einer zusätzlichen Aktivierung der HPA-Achse beitragen können. Allerdings wären hierfür vor der Aufklärung des Sachverhalts weitere Beweise erforderlich.

Beispielsweise besteht die Wirkungsweise von Glyphosat in der Hemmung der 5-Enolpyruvylshikimat-3-phosphat (EPSP)-Synthase, die am Shikimat-Weg beteiligt ist. Dies kann wiederum die Konzentration der Endprodukte des Stoffwechselwegs wie Phenylalanin, Tryptophan und Tyrosin in Bakterien verändern. Diese aromatischen Aminosäuren sind Vorläufer für Neurotransmitter, die für die Gehirnkommunikation verwendet werden, was die Auswirkungen auf das Verhalten erklären könnte, die bei der Exposition gegenüber Glyphosat und anderen Pestiziden auftreten. Auf der rechten Seite sind Verhaltensänderungen wie Angstzustände, Depressionen, Gedächtnisstörungen und Bewegungsaktivität aufgeführt, die bei Nagetieren, Fischen und Fröschen durch Pestizidexposition auftreten. Die in dieser Abbildung verwendeten Symbole wurden von Flat Icons und Freepik auf https://www.flaticon.com/ entworfen und die chemische Struktur wurde mit BIOVIA, Dassault Systèmes, BIOVIA Draw 2022, San Diego: Dassault Systèmes, 2023 gezeichnet.

N-(Phosphonomethyl)glycin, allgemein bekannt als Glyphosat, ist der Wirkstoff in mehreren weit verbreiteten Formulierungen, die als Herbizide auf Glyphosatbasis bezeichnet werden, beispielsweise Roundup, und ist seit 2002 für die Verwendung in der EU zugelassen laufen im Dezember 2023 aus (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit). Diese Formulierungen wirken als Herbizid hauptsächlich durch Hemmung des Enzyms 5-Enolpyruvylshikimat-3-phosphat-Synthase (EPSPS), das am Shikimat-Weg beteiligt ist und an der Produktion aromatischer Aminosäuren beteiligt ist [33]. Diese aromatischen Aminosäuren Phenylalanin, Tyrosin und Tryptophan unterstützen die Proteinsynthese in Pflanzen. Es wird behauptet, dass die auf Glyphosat basierenden Herbizide aufgrund des Fehlens des Shikimat-Signalwegs bei Säugetieren ein geringes Risiko für die menschliche Gesundheit darstellen [33]. Diese Idee wird jedoch als fehlerhaft entlarvt, da immer mehr Untersuchungen negative Auswirkungen von Glyphosat auf Nichtzielorganismen feststellen, die über den Shikimat-Signalweg verfügen, wie z. B. mikrobielle Gemeinschaften im Darm [47] (Abb. 2). Es ist erwähnenswert, dass die oben genannten Aminosäuren, die auf diesem Weg produziert werden, Vorläufer für Neurotransmitter sind, von denen bekannt ist, dass sie eine wichtige Rolle bei Stimmung, Verhalten und Kognition spielen. Tatsächlich wurde eine dosisabhängige Verringerung von Serotonin, Dopamin und Noradrenalin im Gehirn von Ratten bestätigt, die Glyphosat ausgesetzt waren [48].

Mehrere Studien haben bestätigt, dass die Exposition gegenüber Glyphosat, entweder in seiner reinen chemischen Form oder in einer Herbizidmischung, nachweislich zu Veränderungen im Verhalten des Wirts führt (Ergänzungstabelle 1). Beispielsweise führte die Glyphosatexposition von 250 und 500 mg/kg/Tag über Roundup bei Mäusen zu einer Verringerung der Bewegungsaktivität [49], die mit komplexen menschlichen Aktivitäten wie Motivation und Lernen verbunden ist. Noch relevanter ist, dass die Exposition gegenüber Glyphosat Angstzustände und depressives Verhalten verstärkt und gleichzeitig die soziale Interaktion verringert [49,50,51]. Dies könnte auf eine Verringerung der Serotonin-immunreaktiven Neuronen im dorsalen Raphekern, in der basolateralen Amygdala und im ventralen medialen präfrontalen Kortex bei Pestizidexposition zurückzuführen sein, was weiter auf eine Störung der stimmungsregulierenden Neurotransmitter (z. B. Serotonin) bei Mäusen hinweist [49]. Alternativ wurde eine Hyperaktivierung im medialen präfrontalen Kortex und in den Amygdala-Regionen beobachtet [52], von denen bekannt ist, dass sie an emotionalen Prozessen, einschließlich Angstschaltkreisen, beteiligt sind [53] und möglicherweise auch die Verhaltensstörungen erklären. Allerdings verringerte sich die Auswirkung auf Angstzustände und depressives Verhalten, wenn die Exposition auf eine umweltrelevante Dosis reduziert wurde [54]. Diese Diskrepanz könnte zwar auf Unterschiede bei den durchgeführten Verhaltenstests zurückzuführen sein, sie unterstreicht jedoch die Notwendigkeit einer Wiederholung der Studie mit einer niedrigeren Dosis.

Bei Ratten war das mütterliche Leckverhalten bei Roundup-Exposition verstärkt, nicht jedoch bei Glyphosat [20]. Diese Veränderung im mütterlichen Verhalten könnte zu einer emotionalen Dysregulation bei den Nachkommen führen, obwohl die Messung nicht in die Studie einbezogen wurde. Darüber hinaus war nur das Leckverhalten und nicht die anderen getesteten mütterlichen Verhaltensweisen betroffen, was es schwierig machte, Rückschlüsse auf die Folgen der Exposition gegenüber dem Pestizid zu ziehen. Derzeit basieren die Erklärungen für die Glyphosat-Exposition und Verhaltensänderungen auf Expositionsstudien, was unsere Aufklärung der zugrunde liegenden ursächlichen Mechanismen einschränkt. Diese beobachteten Verhaltensänderungen können auch durch Veränderungen im Zentralnervensystem erklärt werden, wie z. B. eine veränderte Menge phagozytischer Zellen im kortikalen Hirngewebe [54], die genetische Expression von Tight-Junction-Genen [55] sowie den Reifegrad von Doublecortin -immunreaktive Neuronen im dorsalen Gyrus dentatus des Hippocampus [20]. Kürzlich wurde festgestellt, dass Glyphosat in das Gehirn gelangt und entzündungsfördernde Zytokine erhöht [56]. Nach einer traumatischen Hirnverletzung werden häufig erhöhte Werte entzündungsfördernder Zytokine beobachtet, die sowohl positive als auch schädliche Auswirkungen haben. Beispielsweise wurde gezeigt, dass der Tumornekrosefaktor (TNF) sowohl den neuronalen Zelltod erhöht als auch die Neuroprotektion in Abhängigkeit vom Rezeptortyp fördert [57]. Insbesondere ist ein erhöhter TNF-Wert ein bekanntes Merkmal der Alzheimer-Krankheit [58]. Somit kann ein erhöhter TNF-Wert im Gehirnplasma, Hippocampus und Kortex auf neurotoxische Wirkungen der Glyphosatexposition hinweisen [56].

Im Übrigen waren eine Zunahme von Bacteroidota und eine Abnahme von Bacillota phyla im Darm im Allgemeinen übereinstimmende Beobachtungen bei Ratten, die Glyphosat ausgesetzt waren (Ergänzungstabelle 1). Dieser Trend blieb trotz der Unterschiede im Versuchsdesign (z. B. Art der Verabreichung, Expositionsdauer, Technik der Mikrobiomanalyse) konsistent [20, 21, 59, 60]. Insgesamt wurden zusammen mit Verhaltensänderungen bei Glyphosatexposition signifikante Veränderungen im Anteil einiger bakterieller Taxa innerhalb der Darmmikrobiota beobachtet. Beide betroffenen Phyla können Neuromodulatoren produzieren, darunter Neurotransmitter, die Metaboliten ihrer Vorläufer, SCFAs und Gallensäuren [61], was mit den beobachteten Verhaltensstörungen in Zusammenhang stehen könnte. Laut metabolomischer Analyse erhöhte die prä- und postnatale mütterliche Glyphosat-Exposition bei Mäusen den Essigsäurespiegel in den Stuhlproben der Nachkommen [51]. Tatsächlich wurde gezeigt, dass das Profil der Aminosäurebiosynthese anhand des Mikrobiomstatus des Wirtsdarms vorhergesagt werden kann [62], was darauf hindeutet, dass biologisch verfügbare Neuromodulatoren aufgrund von Mikrobiomveränderungen durch Pestizidexposition verändert werden. Alle diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass dem chemischen Einfluss auf die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse mehrere zugrunde liegende Mechanismen zugrunde liegen.

Studien mit anderen Pestiziden untermauern die Annahme, dass eine veränderte Signalübertragung an das Gehirn durch modifizierte, von Darmmikrobiota produzierte Neuromodulatoren Verhaltensstörungen erklären könnte. Thymol ist ein Fungizid auf Pflanzenextraktbasis, dem positive Wirkungen wie immunmodulatorische und entzündungshemmende Funktionen zugeschrieben werden [63]. Obwohl mehrere Wirkmechanismen vorgeschlagen werden, wobei das primäre Ziel die Zerstörung der Zellmembran ist, muss das Gesamtbild noch geklärt werden. Es wurde auch gezeigt, dass Thymol an GABA-Rezeptoren binden kann, was die Signalübertragung im Nervensystem beeinträchtigen kann [64]. Wenn Zebrafischlarven 96 Stunden lang Thymol ausgesetzt wurden, wurden Angst und angstähnliche Verhaltensweisen tatsächlich gestört, gemessen an einer verringerten Reaktion auf Bedrohung und einer größeren zurückgelegten Distanz während der Dunkelphase. Allerdings konnte keine Veränderung des Erkundungsverhaltens beobachtet werden [65]. Es ist zu beachten, dass diese Studie eine geringe Stichprobengröße hatte (n = 5/Behandlung) und daher eine weitere Replikation erforderlich war, um diesen Befund zu bestätigen. Während diese Studie per se keine Mikrobiota-Analyse umfasste, war ihre Immunantwort verändert, als der Thymol-Mischung ausgesetzte Mikrobiota in keimfreie Zebrafische eingeführt wurden, was auf einen ursächlichen Einfluss der durch mikrobielle Veränderungen vermittelten Pestizidexposition hinweist [66]. Zukünftige Studien, die sich auf die Auswirkungen der Exposition gegenüber reinem Thymol konzentrieren, werden es uns ermöglichen, die direkte Wirkung des jeweiligen Pestizids zu verstehen. Darüber hinaus führte die Exposition gegenüber dem Fungizid Propamocarb, das ähnlich wie Thymol auf die Zerstörung der Zellmembran abzielt, laut einer fäkalen Metabolomanalyse zu einem Anstieg von Propionat, Isobutyrat und Gallensäuren im Kot exponierter Mäuse. Dies könnte teilweise durch eine Veränderung des Gehalts an SCFA-produzierenden Bakterien wie Ruminococcus, Bacteroides und Oscillospira erklärt werden [67]. Allerdings erfordert die geringe erklärte Variation in der Hauptkoordinatenanalyse stärkere Beweise, die diese behandlungsabhängigen Veränderungen der Mikrobiota bestätigen könnten. Zusammenfassend lässt sich vermuten, dass die Thymol-Exposition zu Veränderungen der aus der Darmmikrobiota stammenden Neuromodulatoren führte, die sich auf das Verhalten des Wirts auswirkten. In anderen Studien wurde beobachtet, dass die Exposition gegenüber dem Herbizid Glufosinat-Ammonium bei Mäusen zu Verhaltensstörungen bei der Bewegungsaktivität sowie bei Sozial- und Gedächtnistests führte (Ergänzungstabelle 1). Glufosinat-Ammonium stört die Glutamat-Glutamin-Homöostase, die wichtigsten erregenden und hemmenden Neurotransmitter, die für die neuronale Aktivität unerlässlich sind. Eine der Studien bestätigte auch Veränderungen in der Darmmikrobiota, darunter einen Rückgang des Bacillota-Anteils. In dieser semi-longitudinalen Studie (4, 6 und 8 Wochen) haben die Mikrobiomanalyse (16 S-Gen-Amplikonsequenzierung) und die Metabolomics-Analyse (Weganreicherung) an Stuhlproben den Retinolstoffwechsel und die Fettsäurebiosynthese als einen der durch Glufosinat-Ammonium veränderten Wege hervorgehoben Exposition [68]. Dies zeigt erneut, dass Veränderungen in der Aminosäure- und Vitaminproduktion die symbiotische Beziehung zwischen den Mikroben im Darm und dem Wirt weiter schädigen können, indem sie die Darmmikrobiomgemeinschaft verändern [69, 70]. Darüber hinaus haben sie durch die Durchführung einer fäkalen Mikrobiota-Transplantation (FMT) starke Beweise für den kausalen Zusammenhang zwischen Darmmikrobiota und einigen sozialen Verhaltensstörungen vorgelegt [68]. Insgesamt verstärkt es die Tatsache, dass Glufosinat-Ammonium Verschiebungen in der Struktur der Mikrobiota-Gemeinschaft hervorruft, was die biochemische Umgebung (z. B. Retinol) im Darm verändern kann.

In einer anderen Studie an Mäusen erhöhte die chronische Exposition (10 Wochen) von Glufosinat-Ammonium die Glutaminsynthetase-Aktivität im Hippocampus [71], was möglicherweise auf die Wirkungsweise der Pestizide als kompetitive und irreversible Inhibitoren des jeweiligen Enzyms zurückzuführen ist. Da Glutaminsynthetase die Glutamathomöostase unterstützt, könnte diese Störung der Aktivität im Hippocampus die ebenfalls in derselben Studie festgestellten Gedächtnisstörungen erklären. Zufälligerweise zeigten Ratten, die dem Insektizid Permethrin ausgesetzt waren, das durch Modulation von Natriumkanälen auch die Signalübertragung des Nervensystems stört, eine gestörte Gedächtniskonsolidierung sowie eine veränderte Hippocampus-Morphologie. Zu den morphologischen Veränderungen gehörten eine Verringerung der Anzahl der Synapsen, der synaptischen Oberflächendichten und des Verhältnisses perforierter Synapsen in Hippocampusbereichen, wie z. B. dem Stratum Moleculare von CA1, den Moosfasern und der inneren Molekülschicht des Gyrus dentatus [72].

Veränderungen im Gehirn wurden auch beobachtet, als Ratten Penconazol ausgesetzt wurden, einem Fungizid, das die Demethylierung der Sterolbiosynthese hemmt. Eine Studie zeigte Veränderungen im Großhirn, wie neuronale Degeneration, Neurophagien und Kleinhirn, einschließlich Zellnekrose. Während diese biologischen Konsequenzen bei Tieren noch nicht ausreichend erforscht sind, zeigten die exponierten Ratten nach 10-tägiger Exposition auch ein verstärktes depressives und angstähnliches Verhalten und ein vermindertes räumliches Gedächtnis. Im Gegensatz zu Glufosinat-Ammonium wurden im Hippocampus trotz seiner Bedeutung für das Gedächtnis keine histopathologischen Veränderungen beobachtet [43]. Es wird interessant sein zu sehen, ob die Replikation dieser Studie die ursprünglichen Beobachtungen bestätigt und zu einem detaillierteren mechanistischen Verständnis erweitert. Während diese Studie keine Veränderungen der Darmmikrobiota analysierte, wurde gezeigt, dass Penconazol seine Zusammensetzung bei Mäusen verändert, die der Chemikalie vier Wochen lang ausgesetzt waren [73]. Obwohl die Autoren keine direkten Schlussfolgerungen zum Mechanismus zogen, zeigte die Pearson-Korrelationsanalyse der Darmmikrobiota und des Stoffwechselprofils, dass die Störungen im Darmmikrobiom den Lipid- und Glukosestoffwechsel über zahlreiche Wege beeinflussen können, einschließlich einer Störung der Gallensäuresekretion.

Die durch Pestizide verursachten Veränderungen des Gehirns beschränken sich nicht nur auf seine Morphologie, sondern auch auf seinen Stoffwechsel. Beispielsweise wurden das Darmmikrobiom, das Gehirn und das Stuhlmetabolom beeinträchtigt, als Mäuse 13 Wochen lang Aldicarb ausgesetzt wurden, einem Insektizid, das durch Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität wirkt. Es häufen sich Belege dafür, dass das Mikrobiom der Schlüsselakteur im Gehirnstoffwechsel ist, und zwar durch die Analyse der Fäkalien. Dies geht aus der Metagenomanalyse hervor, die einen Anstieg bakterieller Enzyme zeigt, die am Proteinabbau beteiligt sind, sowie aus der Metabolomanalyse, die wichtige Metaboliten des Gehirns, einschließlich Glukose, Apfelsäure und freie Fettsäuren, aufzeigt verringert, während ein Ketonkörper erhöht wurde. Diese Veränderungen zusammengenommen deuten darauf hin, dass der Energiestoffwechsel des Gehirns durch die Pestizidexposition negativ beeinflusst wird [74]. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass durch Pestizidexposition veränderte Darmmikrobiota-Metaboliten über die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse allgemeine Verhaltensstörungen beim Wirt hervorrufen können, während einige Auswirkungen möglicherweise auf pestizidspezifische Prozesse zurückzuführen sind. Allerdings sind kausale Studien dringend erforderlich, um die spezifische Beteiligung der Darmmikrobiota an diesem Prozess zu verstehen.

Ein weiterer Erklärungsmechanismus für die bei Pestizidexposition beobachteten Verhaltensstörungen könnte auf einer Störung der Barrierefunktion und damit einer Veränderung der Durchlässigkeit von Darm und Gehirn beruhen. Es ist bekannt, dass die Darmmikrobiota eine Schlüsselrolle bei der Verhinderung von Schäden an der Darmbarriere spielt [75]. Daher ist es möglich, dass die Veränderung der Darmmikrobiota durch Pestizidexposition einen nachgelagerten Effekt hat, indem sie die Barrierefunktion beeinträchtigt. Imidacloprid gehört zur Gruppe der Neonikotinoide und ist ein Insektizid, das auf nikotinerge Acetylcholinrezeptoren abzielt. Studien haben gezeigt, dass die Exposition gegenüber Imidacloprid bei Nagetieren zu Verhaltensstörungen führen kann. Tatsächlich wurde bei erwachsenen Mäusen, die 60 Tage lang Imidacloprid ausgesetzt waren, eine Abnahme der Bewegungsaktivität und eine Zunahme stressähnlichen Verhaltens beobachtet. Diese Stressreaktion wurde auch durch biochemische Veränderungen verwandter Hormone bestätigt [76]. Im Gegenteil gibt es starke Hinweise auf eine Steigerung der Bewegungsaktivität und eine Verringerung depressiven Verhaltens bei Ratten, die 25 Tage lang derselben Chemikalie ausgesetzt waren [77]. Diese Divergenz kann durch den Unterschied in den Tiermodellen, der Expositionsdauer oder dem Expositionszeitfenster (direkt im Erwachsenenalter vs. indirekt über die Mutter im frühen Leben) erklärt werden. Es sind jedoch zusätzliche Studien erforderlich, um konkretere Schlussfolgerungen zu ziehen.

Während diese Verhaltensstudien die Darmmikrobiota nicht untersuchten, fanden separate Mäusestudien heraus, dass Imidacloprid den Anteil von Bacillota und Verrucomicrobiota innerhalb der Darmmikrobiota beeinflusst [78, 79]. Es wurde auch beobachtet, dass die Imidacloprid-Exposition den Gallensäurestoffwechsel und die Barrierefunktion des Dickdarms störte, was durch Veränderungen in der Expression verwandter Gene wie cyp7a1, fgf15, zo-1 und claudin-1 bestätigt wurde. Diese Verringerung gramnegativer Bakterien (z. B. Akkermansia), ein Anstieg grampositiver Bakterien (z. B. Allobaculum) und eine Störung der Barrierefunktion des Dickdarms wurden auch durch Genexpressionsanalysen bestätigt [79]. Darüber hinaus führte die Exposition gegenüber dem Insektizid Chlorpyrifos bei Ratten, einem weiteren Pestizid, das durch Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität auf den Acetylcholinzyklus abzielt, zu Veränderungen im Profil der Darmmikrobiota (sowohl durch traditionelle Kulturmethoden als auch durch Genexpressionsanalyse) und einer erhöhten Darmpermeabilität (über Fluoresceinisothiocyanat (FITC). )–Dextran-Transepithel-Permeabilitätstest) sowie bakterielle Translokation in die Milz [80, 81]. Derzeit fehlt jedoch eine Verhaltensanalyse für Wirte, die Chlorpyrifos ausgesetzt waren, sodass weitere experimentelle Nachweise erforderlich sind.

Im Gegensatz zum Darm ist das Gehirn durch die hochselektive Blut-Hirn-Schranke (BHS) geschützt, um genau zu regulieren, was in das Zentralnervensystem gelangt [82]. Mikrobiell gewonnene SCFAs sind von entscheidender Bedeutung für die Signalübertragung der Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse, einschließlich der Aufrechterhaltung der BHS-Integrität (83, 84). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Verabreichung verschiedener Insektizide an Ratten (Cypermethrin, Lindan und Quinalphos) die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke beeinträchtigt, insbesondere im frühen Leben [41]. Alle diese Insektizide stören die neuronale Signalübertragung, haben jedoch unterschiedliche Ziele: den Natriumkanal, den GABA-gesteuerten Chloridkanal bzw. die Acetylcholinesterase. Zufälligerweise wurde gezeigt, dass die Exposition von Neugeborenen gegenüber einem anderen Pyrethroid-Pestizid, Permethrin, die Bewegungsaktivität steigert und das Gedächtnis im Erwachsenenalter im Vergleich zu mit Vehikel behandelten Ratten in replizierten Käfigen verringert. Die Permethrin-Exposition verringerte auch die Synapsen- und Oberflächendichte in Gehirnregionen wie dem Gyrus dentatus und dem Hippocampus, was möglicherweise die beobachteten Verhaltensstörungen erklärt [72]. Die Forschungsgruppe analysierte weiterhin die fäkale Mikrobiota mit dem gleichen Versuchsaufbau und stellte fest, dass der Anteil von Bacteroides, Prevotella und Porphyromonas verringert war, während Enterobacteriaceae und Lactobacillus erhöht waren. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass Veränderungen in einigen Bakteriengruppen aufgrund der Abhängigkeit von der quantitativen Echtzeit-PCR-basierten Analyse möglicherweise übersehen wurden. Darüber hinaus wurden bei Permethrin-Exposition Veränderungen bei bakteriellen Fäkalienmetaboliten wie Essig- und Propionsäure, jedoch nicht bei Buttersäure festgestellt [85]. Diese Beobachtungen zusammengenommen stärken das Argument, dass Pestizidexposition und veränderte mikrobiell gewonnene SCFA-Spiegel zu Verhaltensänderungen führen, möglicherweise durch Störung der Integrität und der Funktion der physischen Barrieren des Gehirns und des Darms.

Der Status des Immunsystems kann sich auf das Verhalten des Wirts auswirken, der durch Veränderungen innerhalb der Darmmikrobiota beeinflusst werden kann. Beispielsweise können Auswirkungen auf Mikrogliazellen, die dominantesten Immunzellen im Gehirn, zu Störungen der synaptischen Beschneidung, der Myelinisierungsregulation und der Neurogenese führen [86]. Mikrogliale Immunzellen werden durch eine Infektion durch mikrobielle Krankheitserreger mit Signalen von Lipopolysacchariden aktiviert, einem entzündungsfördernden Molekül, das sich in der Außenmembrankomponente gramnegativer Bakterien befindet [87]. Tatsächlich stiegen die Lipopolysaccharidspiegel an, wenn Mäuse Chlorpyrifos ausgesetzt wurden [88], was darauf hindeutet, dass das Pestizid eine Immunantwort auslöste. Diese Immunaktivierung von Mikroglia kann eine Signalkaskade zu Molekülen wie dem Transkriptionsfaktor NF-κB auslösen, die die Immun- und Entzündungsreaktion verstärkt [89]. Im Gehirn beeinträchtigt NF-κB auch die Funktion von Glia- und Neuronenzellen und kann möglicherweise Krankheiten wie Alzheimer verschlimmern [90, 91]. Es ist bekannt, dass diese als Immunantwort produzierten entzündungsfördernden Zytokine sowohl bei Tieren als auch beim Menschen mit Symptomen wie Angstzuständen und Depressionen in Zusammenhang stehen [92, 93].

Das Potenzial von Pestiziden, über das Immunsystem zu wirken, wird beispielsweise auch in Studien mit Atrazin untermauert. Atrazin ist ein Herbizid, das die Photosynthese in Pflanzen stört, aber bekanntermaßen auch das endokrine System bei Amphibien und Säugetieren stört. Wenn Frösche Atrazin ausgesetzt wurden, führte dies bei der höchsten getesteten Dosierung (500 μg/l) zu einer Verringerung der Diversität der Darmmikrobiota sowie zu einem signifikanten Anstieg des Anteils von Lactobacillus und Weisella. Zusätzlich zu Veränderungen in der Darmmikrobiota kam es zu veränderten Verhaltensweisen wie einer längeren Sprungweite und -zeit [94]. Leider wurde in dieser Studie der Einfluss auf die Immunität nicht analysiert. Transkriptomik und Proteomik zeigten jedoch eine Herunterregulierung der Genexpression und von Proteinen im Zusammenhang mit der Immunität, wenn Wespen demselben Pestizid ausgesetzt wurden [95]. Die Genexpression sowohl über die qualitative Polymerasekettenreaktion als auch über die RNA-Sequenzierung liefert weitere Einblicke in die möglichen Auswirkungen der Pestizidexposition auf immunbezogene Funktionen, unabhängig vom untersuchten Pestizid oder Tiermodell (Ergänzungstabellen 1-2) [96,97,98]. Zusammengenommen deuten diese Studien darauf hin, dass Veränderungen in der Zusammensetzung der Darmbakterien immunmodulatorische Wirkungen haben, die sich plausibel auf das Verhalten des Wirts auswirken könnten. Es gibt jedoch noch keine Studie, die sowohl Immunfunktionen als auch Verhaltensdaten umfasst. Es wird dringend empfohlen, das Verhalten in Darmmikrobiota-Studien einzubeziehen, um die Bedeutung der gestörten Mikrobiota-Darm-Hirn-Achsensignalisierung bei Pestizidexposition zu verstehen.

Nicht bei allen Pestizidexpositionsstudien wurden Verhaltensstörungen bei den Tieren festgestellt, was darauf hindeutet, dass diese Auswirkungen möglicherweise nicht nur auf Pestizide zurückzuführen sind. Beispielsweise konnte in mehreren Studien mit Glufosinat-Ammonium kein signifikanter Einfluss auf das Angstniveau festgestellt werden [45, 68, 71]. Diese widersprüchlichen Erkenntnisse rechtfertigen die Notwendigkeit, die beteiligten mechanistischen Prozesse aufzudecken. Während über mehrere Mechanismen spekuliert werden kann, sind weitere Studien erforderlich, die sowohl Darmmikrobiota als auch Verhaltensänderungen umfassen, um zu beurteilen, ob aufgezeichnete Verhaltensänderungen durch Interaktionen von Darmbakterien mit Neuromodulatoren, Nervenbahnen und dem Immunsystem, in Kombination oder auf andere Weise erfolgen. Bei der Interpretation von Verhaltensdaten in präklinischen Modellen sollte die Berücksichtigung der damit verbundenen Einschränkungen nicht vernachlässigt werden [4]. Um die Ergebnisse präklinischer Modelle zu validieren, erfordern Studien, die andere Maßnahmen zur Beurteilung des ZNS und kognitiver Prozesse, wie z. B. Neuroimaging, weitere Untersuchungen einbeziehen. Tiermodelle wurden in großem Umfang zur Untersuchung der Mikrobiota-Gehirn-Interaktionen und ihrer Mechanismen eingesetzt [99]. Durch einen ganzheitlichen Ansatz über alle Arten hinweg wird dieser präklinische Schritt zukünftige translationale Studien für die Anwendung auf die menschliche Gesundheit erleichtern [9].

Die Auswirkungen der Pestizidexposition auf die Darmmikrobiota wurden im Vergleich zu Verhaltensergebnissen gründlicher und unterschiedlicher untersucht. Dies lässt sich aus der Vielzahl von Studien erkennen, die darauf abzielen, diesen Zusammenhang anhand verschiedener Tiermodelle zu verstehen, darunter Säugetiere (Mäuse, Ratten), Insekten (Fliegen, Käfer), Amphibien (Frösche), Fische (Karpfen, Zebrafische) und andere Wasserarten (z. B. Auster) (Ergänzungstabellen 1-3). Der allgemeine Konsens legt nahe, dass die Exposition gegenüber Pestiziden die Darmmikrobiota verändert, wenn auch Unterschiede in den betroffenen Mikrobengruppen und ihrer Ausrichtung bestehen. Diese Variation lässt sich teilweise durch den Unterschied im Versuchsdesign wie Art der Chemikalie und Dosierung/Dauer erklären (Ergänzungstabellen 1–3). Es scheint jedoch, dass das experimentelle Design nicht der einzige Grund für diese Divergenz in den mikrobiellen Signaturen nach der Pestizidexposition ist. Trotz dieser Unähnlichkeit der Ergebnisse sind mehrere Muster erwähnenswert. Vor allem gehört bei allen chemischen Typen die Mehrheit der betroffenen Bakteriengruppen entweder zu den Stämmen Actinomycetota, Bacillota, Bacteroidota und Pseudomonadota (Ergänzungstabellen 1–3). Darüber hinaus gab es einige artabhängige Trends bei Veränderungen des Profils der Darmmikrobiota, insbesondere bei Honigbienen und Säugetieren.

Die Seuche von Honigbienenpopulationen ist umfassend dokumentiert und gemeldet worden. Obwohl direkte physiologische Auswirkungen auf den Wirt zweifellos relevant sind, wurden Veränderungen an wichtigen mikrobiellen Taxa durch Pestizidexposition gezeigt, wobei die spezielle Natur der Bienendarmmikrobiota sie anfälliger für nachfolgende Infektionen macht. Es wurde gezeigt, dass zwei wichtige mikrobielle Gruppen, die zum Stamm der Pseudomonadota gehören, Snodgrassella alvi und Gilliamella apicola, im Allgemeinen abnehmen, wenn Honigbienen Glyphosat ausgesetzt wurden [19, 100, 101, 102]. Gilliamella sp. Es wurde auch festgestellt, dass die Exposition gegenüber dem Insektizid Nitenpyram, einem Insektizid, das als kompetitiver Modulator des nikotinischen Acetylcholinrezeptors wirkt und die neuromuskulären Funktionen beeinträchtigt, negativ beeinflusst wird [98]. Es ist bekannt, dass S. alvi eine Schlüsselrolle für die Gesundheit der Bienen spielt, indem es die Immunantwort des Wirts reguliert [103]. Dieser Rückgang des Immunniveaus durch Glyphosatexposition wurde dort bestätigt, wo festgestellt wurde, dass Bienenpopulationen anfälliger für Infektionen durch opportunistische bakterielle Krankheitserreger sind, beispielsweise durch Serratia marcescens [100, 101], wobei festgestellt wurde, dass diese Bakteriengruppe auch nach Atrazinexposition zunimmt Wespen [95]. Die Tatsache, dass diese Bakteriengruppen in keinem anderen Tiermodell verändert waren, könnte darauf hindeuten, dass es spezifische Wechselwirkungen zwischen Arten und Pestiziden geben könnte. Darüber hinaus wurden Veränderungen in der Mikrobiota des Bienendarms auch bei Larven und unreifen Bienen festgestellt. Beispielsweise hat sich gezeigt, dass eine hohe Glyphosat-Dosis (20 mg/L) im Vergleich zu einer niedrigeren Dosis (0,8 und 4 mg/L) und der Kontrolle zu einem ausgeprägten Mitteldarmbakterienprofil führt [104]. Allerdings sind die Ergebnisse einer umweltrelevanten Dosierung noch nicht vollständig geklärt.

Die Verringerung der Häufigkeit von Bakteriengruppen innerhalb von Bacillota ist ein allgemeiner Trend, der in Tierversuchen an Säugetiermodellen, insbesondere Mäusen und Ratten, festgestellt wurde, wenn sie Herbiziden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Glyphosat, ausgesetzt wurden (Ergänzungstabellen 1–3) [20, 21, 50 , 60, 68, 105], Fungizide [73, 106, 107] sowie Insektizide [108,109,110]. Die allgemeine Verringerung des Bacillota-Stamms könnte durch eine signifikante Verringerung der Lactobacillaceae/Lactobacillus erklärt werden. Lactobacillus ist eine bekannte nützliche Bakteriengattung, deren viele Mitglieder mit Funktionen wie der Verbesserung der Darmbarriere verbunden sind, beispielsweise durch Erhöhung der Genexpression im Zusammenhang mit der Tight-Junction-Signalisierung [111]. Die probiotischen Eigenschaften einiger Lactobacillus-Stämme erstrecken sich auch auf die Beteiligung an der Modifikation der Immunsignalisierung zwischen dendritischen Zellen und T-Zellen [112] sowie auf die Produktion von SCFAs und Neurotransmittern [113]. Einige Lactobacillus sp. kann auch die Barrierefunktionen des Darms schützen und dabei helfen, die Schleimschicht aufrechtzuerhalten, die beide nach der Exposition gegenüber dem Fungizid Imazalil bei C57Bl/6-Mäusen beeinträchtigt waren [114]. Imazalil wirkt als Fungizid, indem es die für die Ergo/Sterol-Biosynthese erforderliche Demethylierung hemmt. Gleichzeitig zeigte die Sequenzierung von 16 S-RNA-Gen-Amplikons, dass Lactobacillus durch diese Exposition ebenfalls negativ beeinflusst wurde, was auf eine Rolle bei der intestinalen Homöostase schließen lässt. Umgekehrt wurde bei Mäusen bei Exposition gegenüber Propamocarb eine Zunahme einiger Bacillota-Gattungen beobachtet, was auf eine deutliche Wechselwirkung zwischen Pestiziden und Bakterien bei bestimmten Chemikalien hinweist [67, 115, 116]. In Bezug auf das Verhalten führte die Verabreichung von L. rhamnosus bei Mäusen zu einem verringerten Angst- und Depressionsverhalten [117, 118] sowie zu einer veränderten mRNA-Expression von GABA-Rezeptoren in mehreren Gehirnregionen [118]. Daher kann die Verringerung dieser nützlichen Bakteriengruppe durch Pestizidexposition ein möglicher Faktor für ihre schädlichen Auswirkungen auf das Verhalten des Wirts sein. Ein großes Umweltproblem besteht darin, dass diese Art von Auswirkungen auf den Menschen übertragen werden kann.

Im Gegenteil, es wurde gezeigt, dass die relative Häufigkeit von Lactobacillus im Allgemeinen zunimmt, wenn Insekten (Honigbiene, Fliege und Drosophila) Pestiziden ausgesetzt wurden (Ergänzungstabellen 1-2) [19, 119, 120, 121]. Diese Ergebnisse verdeutlichen einmal mehr, dass die Pestizidexposition bestimmte Gattungen der Darmmikrobiota und auf wirtsartspezifische Weise unterschiedlich beeinflussen kann. Das Potenzial, dass diese taxaspezifischen Veränderungen durch die direkte Wirkung des Pestizids auf die Mikroben oder durch die Modulation des Wirtsstoffwechsels erreicht werden, bleibt jedoch unklar.

Nur wenige Studien haben die direkten funktionellen Auswirkungen von Mikrobiomveränderungen mithilfe relevanter molekularer Ansätze untersucht. Dies ist angesichts der Erkenntnisse, die funktionsbasierte molekulare Ansätze liefern können, überraschend. Tatsächlich haben fäkale und zäkale Metabolomikuntersuchungen durch Pestizide vermittelte Auswirkungen auf verschiedene Funktionen gezeigt, darunter die Entgiftung [119], den Aminosäurestoffwechsel [122], die Darmbarrierefunktion [123] und Entzündungen [124]. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass eine auf Amplikon- und Shotgun-Sequenzierung basierende Signalweganalyse nicht ausreicht, um den Schluss zu ziehen, dass das Pestizid der direkte Auslöser dieser Veränderungen ist. Aus diesem Grund ist die Einbeziehung einer Funktionsanalyse von entscheidender Bedeutung, da sie es uns ermöglicht, die Auswirkungen der gemeinschaftsweiten Veränderungen des Darmmikrobioms zu klären und direkte Auswirkungen zu untersuchen, die der bekannten Funktion einer bestimmten Bakteriengruppe widersprechen können. Es wurde vermutet, dass die Toleranz und Anfälligkeit des Darmökosystems gegenüber Pestiziden auch mit den Lebensstadien [125], dem Geschlecht [60, 105, 126], der Ernährung [127] und dem Vorhandensein pestizidabbauender Stämme [95] zusammenhängt. Mikrobielle Ökosysteme sind komplex und weisen faszinierende Eigenschaften wie funktionale Redundanz auf, was darauf hindeutet, dass trotz Unterschieden in der Zusammensetzung die Gesamtfunktion möglicherweise nicht beeinträchtigt wird. Aufgrund der evolutionären Erhaltung funktioneller mikrobieller Metabolitenklassen könnte ein artenübergreifender Ansatz zur Untersuchung der Auswirkungen von Pestiziden auf die Mikrobiota-Hirn-Achse auch neue mechanistische Erkenntnisse liefern [99]. Zukünftige Studien sollten daher 1) Studien umfassen, die auf die mechanistischen und biologischen Wechselwirkungen zwischen Pestiziden und Bakteriengruppen abzielen, und 2) die funktionellen Auswirkungen der ökosystemweiten Veränderungen des Mikrobioms.

Aufgrund der ökologischen Natur funktioneller Redundanz sind die Auswirkungen von Veränderungen im mikrobiellen Ökosystem des Darms als Ganzes äußerst wichtig. Eine Einschränkung der aktuellen Paradigmen zur Pestizidexposition und zur Darm-Hirn-Achse ist das Fehlen endgültiger Studien, die kausale Zusammenhänge belegen. Eine Möglichkeit, dies kausal zu untersuchen, ist die Durchführung von FMT: eine leistungsstarke Methode in Nagetier- und anderen Tiermodellen, mit der beurteilt werden kann, ob die beobachteten Verhaltensänderungen durch Wechselwirkungen zwischen Wirt und Mikrobiota hervorgerufen wurden, indem der Kot eines Wirts an einen Spender verabreicht wird, um den Wirt zu reproduzieren Mikrobiota im Darm des Spenders [128, 129]. FMT-Studien wurden in einer Reihe von Studien angewendet und haben gezeigt, dass das Profil der Darmmikrobiota eine wichtige Rolle bei der Bestimmung der Resistenz des Wirts gegenüber Pestiziden spielt, wie sie bei Kakerlaken beobachtet wird und für Nagetiere vorgeschlagen wird [130, 131]. Eine spannende Studie zeigte auch, dass einige der durch Glufosinat-Ammonium-Exposition beobachteten Verhaltensstörungen durch Transplantation des Darmökosystems übertragbar waren [68]. Weitere Studien, die die Transplantation von durch Pestizide veränderten Darmmikrobiota einbeziehen, werden es uns ermöglichen, die Auswirkungen von Veränderungen des Darmökosystems auf Verhaltensstörungen zu untersuchen.

Es ist offensichtlich, dass zahlreiche Studien durchgeführt wurden, um die Auswirkungen von Pestiziden auf die Darmmikrobiota und/oder das Verhalten zu bewerten (Ergänzungstabellen 1-3). Für die Zukunft ist es von entscheidender Bedeutung, aus den bereits in diesem Bereich präsentierten experimentellen Designs und Daten zu lernen und diese zu erweitern. Bei der Planung präklinischer Studien unter Verwendung von Tiermodellen wird die Wiederholung der Dosierung, Dauer und Verabreichungsart aus früheren Studien eine fundiertere Beweislage für die Ergebnisse liefern. Insbesondere bei der Dosierung liegt das Interesse aus Sicht der Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse in der umweltrelevanten Dosierung, die keine übliche Dosierung ist, die in toxikologieorientierten Studien getestet wird, aber einen deutlich höheren gesellschaftlichen Wert bieten wird. Darüber hinaus verschleierten einige Studien die Qualität der Interpretationsunterstützung, da sie die unabhängige Käfigreplikation nicht berücksichtigten oder erwähnten. Die Haltungsbedingungen, etwa ob ein Tier einzeln oder in Gruppen gehalten wurde, können sich negativ auf das Verhalten der Tiere auswirken [132]. Es ist auch wichtig, den statistischen Ansatz zur Analyse von Mikrobiomdaten sorgfältig zu prüfen. Da sich die Möglichkeiten zur Herangehensweise an Mikrobiomdaten ständig weiterentwickeln, ist die Erstellung eines Standardprotokolls für die Mikrobiomanalyse eine Herausforderung. Daher liegt die Verantwortung bei den Forschern, genaue Angaben zur Durchführung der Analyse zu machen, um die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse zu gewährleisten [133]. Bei der Betrachtung der relativen Häufigkeit einer bestimmten Taxa sollte die angewandte Analyse je nach Forschungsfrage genau abgestimmt werden [134]. All diese Informationen müssen unbedingt in das Manuskript aufgenommen werden, damit zukünftige Studien entsprechend repliziert werden können.

Eine weitere wichtige Richtung in diesem Bereich besteht darin, ein klareres Verständnis der direkten Wechselwirkung zwischen Pestiziden und der Mikrobiota zu erlangen. Es ist nicht geklärt, ob die Toleranz/Anfälligkeit gegenüber Pestiziden auf das Ökosystem als Ganzes oder auf einen Unterschied der Bakterientaxa-Gruppenebene zurückzuführen ist [95], während die Antwort darauf durch die Verwendung systemischer Ansätze [135] und in vitro ermittelt wird Modelle wie Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem (SHIME) [108, 136]. Es bedarf weiterer Forschung, um zu verstehen, was die unterschiedlichen Auswirkungen der Pestizidexposition auf die Darmmikrobiota verursacht. Wichtig wäre auch die Einbeziehung von Störfaktoren und die Prüfung der Relevanz von Veränderungen im funktionalen Kontext. Während Studien darauf hindeuten, dass die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse der zugrunde liegende Mechanismus für unerwünschte Verhaltenseffekte ist, sind weitere Studien erforderlich, um andere mögliche Gründe wie genetische und physiologische Einflüsse zu untersuchen. Indem wir zusätzlich zu den bereits bekannten direkten Auswirkungen auf die Biologie des Wirts [124] auch das Verständnis der mikrobiotabedingten Wirkung von Pestiziden berücksichtigen, werden wir in der Lage sein, das Gesamtbild der komplexen Wechselwirkung zwischen Pestizid und Wirt zu verstehen.

Während dem potenziellen Risiko des Einsatzes von Pestiziden immer mehr Aufmerksamkeit gewidmet wird, scheinen die Auswirkungen auf die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse ein vernachlässigter Aspekt der Forschung auf diesem Gebiet zu sein. Die negativen Auswirkungen von Pestiziden auf das Verhalten des Wirts können auf ein verändertes Darmökosystem zurückzuführen sein, das möglicherweise ein wichtiges Biomarkerreservoir für die Untersuchung chemischer Toxizität darstellt. Wie in dieser Übersicht dargestellt, deuten zahlreiche Ergebnisse insgesamt darauf hin, dass die Pestizidexposition während des Lebens und vor der Geburt zu Veränderungen der Darmmikrobiota-Profile und des Wirtsverhaltens führt, wie z. B. ängstliche/depressive Verhaltensweisen und Gedächtnis. Es gibt jedoch nur begrenzte Studien, die direkt untersucht haben, ob die Verhaltensstörungen durch die Darmmikrobiota vermittelt werden (Abb. 3). Es ist auch erwähnenswert, dass sich diese Überprüfung nicht auf andere bemerkenswerte Faktoren konzentrierte, wie z. B. 1) alle anderen auf dem Markt erhältlichen Wirkstoffe, 2) synergistische Effekte von Pestizidmischungen, 3) morphologische/histologische Unterschiede und 4) andere Umweltfaktoren könnten auch eine Gefahr für die Darmmikrobiota darstellen, etwa durch Schwermetalle und industrielle Nebenprodukte. Am wichtigsten ist, dass die Aufklärung der Beziehung zwischen Pestiziden, Mikrobiota und Gehirn (Verhalten) zu wichtigen Diskussionen über nachhaltige Möglichkeiten des Zusammenlebens mit „sicheren“ Pestiziden führen wird, um das Ökosystem und die Gesundheit bestehender Organismen zu erhalten.

Die nach Pestizidexposition ausgelösten Mechanismen, die zu Verhaltensstörungen führen, müssen noch definiert werden. Es ist möglich, dass Verhaltensstörungen durch Veränderungen in der Endokrinologie/Physiologie, der Gehirnaktivität/-struktur, der Genetik, der Darm-/Gehirnpermeabilität, der Immunität oder den Darmbakterien und ihren Metaboliten verursacht werden. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um zu klären, ob eine dieser Komponenten oder Kombinationen davon die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse beeinflussen. Die in dieser Abbildung verwendeten Symbole wurden von Flat Icons, Freepik und Surang auf https://www.flaticon.com/ entworfen und die chemische Struktur wurde mit BIOVIA, Dassault Systèmes, BIOVIA Draw 2022, San Diego: Dassault Systèmes, 2023 gezeichnet.

Die Datenfreigabe ist auf diesen Artikel nicht anwendbar, da während der aktuellen Studie keine Datensätze generiert oder analysiert wurden.

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Referenzen herunterladen

Vielen Dank an alle im JFC-Labor, die den Prozess unterstützt haben. Besonderer Dank geht an alle Künstler, einschließlich Kenneth J. O'Riordan und Flaticon-Künstler, die bei der Erstellung der Figuren geholfen haben.

Diese Arbeit wird durch das Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon 2020 der Europäischen Union im Rahmen der Fördervereinbarung Nr. 862568 finanziert (www.sprint-h2020.eu). Der Inhalt dieses Dokuments gibt ausschließlich die Ansichten des Autors/der Autoren wieder und liegt in seiner/ihrer alleinigen Verantwortung. Open-Access-Förderung durch das IReL-Konsortium.

APC Microbiome Ireland, University College Cork, T12 YT20, Cork, Irland

Rie Matsuzaki, Eoin Gunnigle, Gerard Clarke, Jatin Nagpal und John F. Cryan

Abteilung für Anatomie und Neurowissenschaften, University College Cork, T12 YT20, Cork, Irland

Rie Matsuzaki & John F. Cryan

Abteilung für Umweltwissenschaften, Wageningen University & Research, 6700AA, Wageningen, Niederlande

Violette Geissen

Abteilung für Psychiatrie und Neuroverhaltenswissenschaften, University College Cork, T12 YT20, Cork, Irland

Gerard Clarke

School of Pharmacy und Department of Pharmacology & Therapeutics, University College Cork, T12 YT20, Cork, Irland

Jatin Nagpal

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RM und EG haben das Manuskript verfasst. VG, GC, JN und JFC konzipierten den Rahmen und redigierten alle Versionen des Manuskripts. Die endgültige Version wurde von allen Autoren genehmigt.

Korrespondenz mit John F. Cryan.

APC Microbiome Ireland ist ein Forschungszentrum, das von der Science Foundation Ireland (SFI/12/RC/2273_P2) finanziert wird. JFC wird von der Science Foundation Ireland (SFI/12/RC/2273_P2), der Saks Kavanaugh Foundation und dem Swiss National Science Foundation-Projekt CRSII5_186346/NMS2068 finanziert, hat Forschungsgelder von IFF, Reckitt und Nutricia erhalten und war ein eingeladener Redner bei Tagungen organisiert von Freisland Campina und Nutricia; Er war als Berater für Nestlé tätig. GC hat als eingeladener Redner Honorare von Janssen, Probi und Apsen erhalten; erhält Forschungsgelder von Pharmavite, Nestle, Tate and Lyle und Fonterra; und ist ein bezahlter Berater für Yakult-, Zentiva- und Heel-Pharmazeutika.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Vorschriften zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Matsuzaki, R., Gunnigle, E., Geissen, V. et al. Pestizidexposition und die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse. ISME J 17, 1153–1166 (2023). https://doi.org/10.1038/s41396-023-01450-9

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Eingegangen: 28. Oktober 2022

Überarbeitet: 27. April 2023

Angenommen: 31. Mai 2023

Veröffentlicht: 16. Juni 2023

Ausgabedatum: August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41396-023-01450-9

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